治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中，通過誘導特異性的免疫應(yīng)答，達到治療或防止疾病惡化的效果。可以說，治療性疫苗作用的依據(jù)就是“訓練”機體免疫系統(tǒng)，對已經(jīng)存在的疾病發(fā)揮治療作用。然而，由于免疫系統(tǒng)的復雜性和對該類疫苗作用途徑了解的不完整性，目前只有為數(shù)不多的治療性疫苗獲得了批準。

勿庸置疑，治療性疫苗，這種免疫治療方法最常應(yīng)用的目標疾病領(lǐng)域是那些已被證明用其他治療方法難以治療或治愈的疾病，如艾滋病、乙肝和各種自身免疫性疾病。不過，在腫瘤領(lǐng)域，使用治療性疫苗已引起了行業(yè)內(nèi)極大的興趣。這一領(lǐng)域的研究在2010年4月取得了令人振奮的進展，Dendreon公司的Provenge（Sipuleucel-T）成為第一只被美國FDA批準的治療性癌癥疫苗。Provenge是治療無癥狀或輕度癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌自體細胞免疫疫苗。展望未來，癌癥疫苗市場肯定具有巨大的增長潛力，BCC Research報告表明，未來幾年，癌癥疫苗市場的年均復合增長率將超過100％。

大量癌癥疫苗處Ⅲ期臨床

有研究人員認為，大多數(shù)癌癥細胞表達腫瘤相關(guān)抗原（TAAS）可被免疫系統(tǒng)視為“外源物質(zhì)”，從而作為癌癥疫苗的潛在靶點。MART-1、MAGE-3、NY-ESO-1、前列腺特異抗原和前列腺酸性磷酸酶（PAP）都是TAAS的典型代表。癌癥疫苗通過在患者體內(nèi)引入TAAS觸發(fā)強烈的免疫反應(yīng)對抗腫瘤，同時，可能需要依靠佐劑或免疫刺激劑的幫助。

癌癥疫苗分為兩大類：一類是腫瘤抗原疫苗，可以使用多肽、重組蛋白、腫瘤裂解物或殺死腫瘤細胞作為TAAS；另一類是細胞疫苗，利用活體制備加載TAAS抗原提呈細胞（APCS）作為疫苗，事實上，這是病人隔離外周血細胞和細胞培養(yǎng)中加載TAAS的APCS。通常情況下，前體單核細胞是通過細胞因子創(chuàng)建樹突狀細胞（DCs）培養(yǎng)的，DCs具有特別強的產(chǎn)生APCs的能力。Provenge是這種細胞疫苗的一個典型例子。Provenge由包括APCs在內(nèi)的自體外周血單核細胞組成，為了增加對前列腺酸性磷酸酶(PAP)的免疫反應(yīng)，在細胞培養(yǎng)的某一特定階段通過添加PAP和免疫激活因子——粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的重組融合蛋白(PAP-GM-CSF)使之激活。Provenge的活性組分是自身APCs和PAP-GM-CSF，此外，還有T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞和其他細胞。

正在開發(fā)中的癌癥疫苗中，腫瘤抗原疫苗占絕對優(yōu)勢。Galena生物制藥公司治療乳腺癌的NeuVax（E75）是肽類的，并已成功完成了Ⅱ期臨床試驗。E75肽來自人體表皮生長因子受體2（HER2），該疫苗還使用了GM-CSF，共同刺激細胞毒性T細胞作用于表達HER2的靶細胞。FDA已授予NeuVax對治療后復發(fā)早期、低中級HER2表達的淋巴結(jié)陽性乳腺癌復發(fā)預(yù)防的Ⅲ期臨床試驗特別評估協(xié)議（SPA）。Galena生物制藥公司表示，將在2012年上半年啟動Ⅲ期臨床試驗。Galena生物制藥公司在2011年11月還宣布，將與基因泰克（已被羅氏收購）和亨利·M·杰克遜軍事醫(yī)學促進基金會進行該藥的臨床合作開發(fā)，這兩家公司合作開展的Ⅱ期臨床試驗中，對NeuVax與基因泰克/羅氏的赫賽?。ㄇ字閱慰梗┞?lián)合應(yīng)用進行了測試。單克隆抗體治療藥物赫賽汀目前可用于HER2高表達的患者。

Generex生物技術(shù)公司全資子公司Antigen Express目前也正在開發(fā)一只治療乳腺癌的疫苗AE37，該藥是HER2受體的肽片段。AE37是該公司利用其Ii-Key Hybrid技術(shù)平臺開發(fā)的首只候選疫苗，該技術(shù)平臺可修飾抗原片段，達到提高免疫反應(yīng)的目的。Antigen Express正在進行一項對HER2表達的淋巴結(jié)陽性或高風險淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的對照、隨機、單盲Ⅱ期臨床試驗。與NeuVax一樣，AE37也使用了GM-CSF。該公司在2011年8月公布了積極的中期研究結(jié)果。HER2在眾多類型的癌癥中都有表達，AE37的適應(yīng)癥已超越乳腺癌，Antigen Express也完成了該藥對前列腺癌的Ⅰ期臨床試驗。

除了生物技術(shù)公司外，大型制藥公司也試圖進軍治療性疫苗領(lǐng)域。葛蘭素史克公司的MAGE-A3目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，用于治療黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC），屬于抗原特異性腫瘤免疫治療（ASCI）疫苗。該藥結(jié)合了純化的MAGE-A3腫瘤抗原（大量的癌癥中都有表達的蛋白質(zhì)）與免疫刺激化合物AS15。葛蘭素史克公司的ASCI新藥還包括處于Ⅱ期臨床試驗的治療急性髓細胞白血病疫苗WT1和另外2只處于Ⅰ期臨床試驗的候選疫苗NY-ESO-1和PRAME。

除了疫苗的開發(fā)，2009年以來，葛蘭素史克公司也一直與雅培分子部門合作進行對MAGE-A3表達的自動搭配診斷測試產(chǎn)品開發(fā)，并于2011年11月擴大了合作協(xié)議，其中包括了開發(fā)PRAME抗原搭配診斷測試產(chǎn)品。該測試產(chǎn)品是以聚合酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)的測試，可識別特定的DNA序列，以幫助確定最有可能從治療中獲益的患者。

默克雪蘭諾的非小細胞肺癌疫苗Stimuvax（BLP25脂質(zhì)體疫苗）目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，該公司是從Oncothyreon生物技術(shù)公司獲得了在全球開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。Stimuvax可刺激免疫系統(tǒng)對抗表達糖蛋白MUC1的靶細胞，MUC1在許多類型的癌癥細胞中都有表達。 NovaRX是另一家開發(fā)非小細胞肺癌疫苗的公司，其處于領(lǐng)先地位的候選物Lucanix于2008年開始進行Ⅲ期臨床試驗。然而，與Stimuvax和MAGE-A3不同，Lucanix是一只細胞疫苗。

美國國家癌癥研究所對臨床試驗數(shù)據(jù)庫進行快速搜索后發(fā)現(xiàn)，目前正在進行開發(fā)的大量極具潛力的癌癥疫苗多數(shù)處于Ⅲ期臨床試驗階段。如果這些癌癥疫苗都能夠緊隨Provenge上市，未來市場的增長將會非?？捎^。

戒煙市場屢敗屢戰(zhàn)

如此多癌癥疫苗在研的消息令人振奮，而且其他領(lǐng)域也有可能受益于治療性疫苗的開發(fā)。如馬薩諸塞州劍橋市ImmusanT公司就在對乳糜瀉疫苗Nexvax2進行開發(fā)。Nexvax2是一只實驗性的治療性疫苗，含有3個關(guān)鍵谷蛋白衍生肽，該疫苗的治療目標是通過每周或每月的注射，使乳糜瀉患者對谷蛋白的毒性作用脫敏，而非增加免疫反應(yīng)。NexVax2正在進行Ⅱ期臨床試驗。

治療性疫苗作為一種新的治療方法，物質(zhì)(或藥物)濫用是其另一個具有增長潛力的領(lǐng)域。尼古丁和可卡因是正在開發(fā)疫苗的兩個治療目標。例如，長效單一注射控制物質(zhì)成癮已成為熱點領(lǐng)域。尼古丁疫苗旨在促使機體產(chǎn)生抗體與血液中的尼古丁結(jié)合，以形成一個大分子難以跨過的血腦屏障。然而，令人遺憾的是，2011年11月7日，納比生物制藥公司宣布，其NicVax（尼古丁共軛免疫治療疫苗）進行的第二項Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，該藥和安慰劑組相比，主要終點無統(tǒng)計學差異，這些結(jié)果與第一項Ⅲ期臨床試驗類似。Cytos生物技術(shù)公司和諾華合作開發(fā)的疫苗NIC002，旨在誘導產(chǎn)生尼古丁抗體，Ⅱ期臨床試驗中期分析結(jié)果未能證明其療效。

盡管遭遇了種種失敗，戒煙產(chǎn)品的市場無疑將繼續(xù)推動對尼古丁成癮疫苗的研究。與其他正在開發(fā)的治療性疫苗一樣，療效證明仍將是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。