“4+7”藥品帶量采購后，許多生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品將要面臨價格戰(zhàn)。不少企業(yè)考慮和研究布局新3類。那么，目前新3類的注冊和上市情況是怎樣的呢？

2018年，首次有產(chǎn)品以化學藥品新注冊分類3類上市獲批。2018年國家藥品監(jiān)管局共批準了化學藥品新3類產(chǎn)品3個，且都是注射劑。除了布洛芬注射液之外，氟比洛芬酯注射液和鹽酸右美托咪定注射液都已有國產(chǎn)生產(chǎn)廠家在國內(nèi)上市。

本文將回顧這3個產(chǎn)品的上市歷程，了解目前已上市的新3類產(chǎn)品在注冊歷程中的臨床研究狀況，為未來的相關(guān)注冊提供啟示。

新3類政策細節(jié)三問

問1：原研藥品在國外的申報資料是否完善？

根據(jù)化學藥品新3類定義，新3類藥品應與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。原研藥品指境內(nèi)外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

這意味著如果原研藥品在國外的申報資料不完善，有可能在國內(nèi)就要做驗證性臨床試驗。

問2：是否需要做人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗？

化學藥品新注冊分類新3類藥品和新4類一樣，申請人進行自我評估后，在能夠確保受試者安全的前提下，可進行BE試驗備案，待完成BE試驗后，直接提出上市注冊申請。

根據(jù)2007年版《藥品注冊管理辦法》（局令第28號），舊3類并不需要做生物等效性試驗，但舊3類藥需進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。只有局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑、不吸收的口服制劑兩種情況可免予進行人體藥代動力學研究。

舊6類中的口服固體制劑才需要進行生物等效性試驗，一般為18～24例，但是需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。

因此，新3類完成生物等效性試驗之后，是否還需要進行100對隨機對照臨床試驗，是大家所關(guān)注的。

問3：是否需要補人種差異相關(guān)研究？

2018年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導原則》，對有效性和安全性數(shù)據(jù)有了定義。

有效性數(shù)據(jù)，主要包括境外關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)和在中國開展的臨床試驗數(shù)據(jù)，既要從整體上確證研究藥物的有效性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。

安全性數(shù)據(jù)，包括境內(nèi)外所有用于安全性評價的數(shù)據(jù)，既要分析總體安全性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。

除了上述的境外臨床試驗數(shù)據(jù)的有效性和安全性評價，藥品注冊申請人還要符合中國藥品注冊管理要求，在匯總境內(nèi)外各類臨床試驗的臨床試驗數(shù)據(jù)包進行完整分析的基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵的臨床試驗數(shù)據(jù)進行評價，以確證研究藥物的有效性，并且遵循ICH關(guān)于接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，分析中國亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗結(jié)果外推至中國人群。這意味著如果進口藥品沒有人種差異的研究，新3類產(chǎn)品注冊時需要補人種差異相關(guān)的研究。

獲批產(chǎn)品上市經(jīng)驗

氟比洛芬酯注射液（武漢大安）

關(guān)鍵注冊信息：

◎人體藥代動力學研究（舊3類要求）

◎隨機對照臨床試驗（舊3類要求）

◎生物等效性試驗（舊6類要求）

根據(jù)《中國上市藥品目錄集》，2004年上市的北京泰德制藥股份有限公司的氟比洛芬酯注射液可視為參比制劑和標準制劑。

武漢大安的氟比洛芬酯注射液2010年是以舊6類申報，2013年獲批臨床，2013年和2014年共啟動了兩個臨床，分別是24例的人體生物等效性試驗和240例的Ⅲ期隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗。

2014年以舊6類繼續(xù)申報生產(chǎn)，后遇2015年臨床自查核查，被迫公告撤回。

2016年補做人體藥代動力學比較試驗后，2017年武漢大安以新3類再次申報生產(chǎn)氟比洛芬酯注射液，2017年以“申請人主動撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準完善后重新申報的仿制藥注冊申請”為由進入CDE第二十二批擬納入優(yōu)先審評名單。

2018年3月，武漢大安的仿制藥獲批，獲批的適應癥為術(shù)后及癌癥的鎮(zhèn)痛，與北京泰德獲批的適應癥一致。

2018年，氟比洛芬酯注射液補充申請，已經(jīng)被臨床試驗默示許可，獲批研究的適應癥為術(shù)后及癌癥的鎮(zhèn)痛，但暫未查詢到相關(guān)的臨床研究，預計屬于上市后再研究的臨床觀察。

綜上所述，武漢大安的氟比洛芬注射液做了舊3類要求人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗和舊6類的生物等效性試驗才得以獲批上市。

鹽酸右美托咪定注射液（揚子江）

關(guān)鍵注冊信息：

◎大量提供國外研究信息（包括不良反應、藥物相互作用和藥代動力學等）

揚子江可以查詢到的信息是自2016年起就以新3類申報生產(chǎn)，暫未查到相關(guān)的臨床研究信息。

2018年6月獲批，適應癥為用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜；用于重病監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜，連續(xù)輸注不可超過24小時。

從《中國上市藥品目錄集》公布對揚子江的鹽酸右美托咪定注射液的說明書來看，揚子江的申報資料提供了很多國外研究報道的信息，包括不良反應、藥物相互作用和藥代動力學。

2016年揚子江還申報了鹽酸右美托咪定氯化鈉注射液上市，也是以新3類申報，2018年3月的審評結(jié)論是批準臨床，但尚未查詢到相關(guān)的臨床研究信息。

若揚子江真的沒有完成臨床試驗就獲批上市，預計和揚子江大量提供了國外的臨床綜述，以及右美托咪定屬于指南一線用藥、臨床療效確切安全有關(guān)。

布洛芬注射液（成都苑東）

關(guān)鍵注冊信息：

◎人體藥代動力學研究（舊3類要求）

◎隨機對照臨床試驗（舊3類要求）

◎生物等效性試驗（舊6類要求）

布洛芬（Ibuprofen）是環(huán)氧化酶抑制劑，為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs），具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。該品種由英國Boots公司研制，并于1969年首次在英國上市。上市后的幾十年中，國內(nèi)外主要使用的為口服和局部給藥劑型，直至2009年6月11日，美國FDA批準Cumberland Pharmaceuticals公司研制的布洛芬注射液上市，該品種才作為靜脈給藥的注射劑型上市。

成都苑東和四川陽光潤禾在2013年起以化學藥品舊3.3類報產(chǎn)布洛芬注射液，4個受理號都在2015年臨床自查核查公告撤回。從藥物臨床試驗登記與信息公示平臺可得，成都苑東的布洛芬注射液在2013年啟動了人體藥代動力學研究、隨機對照臨床試驗和舊6類的生物等效性試驗。

2016年成都苑東以新3類重新報產(chǎn)，2018年7月獲批生產(chǎn)，獲批適應癥是用于成人治療輕至中度疼痛，作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助用于治療中至重度疼痛，以及用于成人發(fā)熱的退熱治療。

2018年9月申請補充申請，目前補充申請在審評審批中狀態(tài)。

此外，2014年成都苑東以新2類申報右旋布洛芬注射液，2016年6月已獲批臨床，但是暫未公開臨床研究信息。

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“4+7”藥品帶量采購后，許多生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品將要面臨價格戰(zhàn)，不少企業(yè)考慮布局新3類。但是，對于新3類產(chǎn)品是否需要啟動臨床研究，尚未有定論。

從目前獲批的產(chǎn)品看，除了鹽酸右美托咪定注射液是國內(nèi)外上市多年的產(chǎn)品尚未確定注冊申報是否有啟動臨床外，其余2個獲批的新3類產(chǎn)品都完成了人體藥代動力學研究、隨機對照臨床試驗和的生物等效性試驗才獲批上市。這意味著新三類的申報的第一家大概率都需要完成相關(guān)臨床試驗，但是第二家上市的企業(yè)是否也要完成相關(guān)研究仍待觀察。

此外，2018年獲批的產(chǎn)品都是注射劑，口服藥的獲批仍是空白，口服藥的標準是否會和注射劑一致，仍待2019年有新產(chǎn)品獲批后再分析。