一.《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017 年第 100 號，以下簡稱《公告》）出臺的背景和意義？

自《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8 號）發(fā)布以來，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）工作扎實推進，有的企業(yè)已經(jīng)完成了部分品種研究工作，進入申報審評階段。為進一步加強對企業(yè)的指導(dǎo)，提高工作效率，我局對前期工作進行了總結(jié)和分析，研究制定了本《公告》，對一致性評價工作各環(huán)節(jié)進行了優(yōu)化調(diào)整，旨在保障受理、檢查、檢驗和審評等環(huán)節(jié)順暢銜接，保障評價標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。

二. 針對參比制劑確定和獲得，《公告》中提出了哪些優(yōu)化措施？

為了便于企業(yè)開展研究工作，總局目前已發(fā)布 8 批 610 個品種規(guī)格的參比制劑，包括《關(guān)于落實﹤國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見﹥有關(guān)事項的公告》（2016 年第 106 號）中公布的《2018 年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》（以下簡稱《289 品種目錄》）中的 163 個品種（219 個品規(guī)）。該目錄中另約有 90 左右品種為改規(guī)格、改劑型、改鹽基的品種，按照《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術(shù)指南，上述改規(guī)格、改劑型、改鹽基的約 90 左右品種的參比制劑選擇依據(jù)也已明確。至此，已經(jīng)對《289 品種目錄》中大多數(shù)品種的參比制劑選擇給出指導(dǎo)?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進一步明確，另一方面明確我局將繼續(xù)對企業(yè)備案的參比制劑進行遴選和確認(rèn)，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。

關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實性即可。

三. 對企業(yè)選擇參比制劑的自主行為，是否明確企業(yè)所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任？《公告》第三條提出，企業(yè)自行從境外采購的參比制劑產(chǎn)品，企業(yè)發(fā)現(xiàn)所使用的參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品的，及時終止相關(guān)工作，將“視情況免于責(zé)任”，什么情況給予免責(zé)，標(biāo)準(zhǔn)如何把握，如何確保追責(zé)免責(zé)的準(zhǔn)確執(zhí)行，不會出現(xiàn)誤傷或者縱容？

企業(yè)負責(zé)參比制劑的選擇、購買及使用，對全過程負責(zé)。發(fā)現(xiàn)參比制劑產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品后，總局將依法進行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果，如有證據(jù)證明企業(yè)非主觀因素選擇假冒產(chǎn)品，可免責(zé)。

四. 針對開展臨床機構(gòu)不足問題，《公告》提出哪些解決方法？

針對生物等效性試驗機構(gòu)“不足”問題，《公告》提出：一是對生物等效性試驗機構(gòu)實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)進行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進行。我局前期已會同衛(wèi)生計生委確定 619 家臨床試驗機構(gòu)。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規(guī)定。二是《公告》第六、七、八、九條中提出符合豁免條件或者可以免于評價的相關(guān)情況以及方式，根據(jù)科學(xué)判定，減少不必要的生物等效性試驗。

五.《公告》提出，生物等效性試驗發(fā)起方可聘請具備評估能力的第三方按 GCP 開展生物等效性試驗機構(gòu)評估。請問如何明確界定第三方評估能力？

一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)進行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進行。如選擇在其他具備條件的機構(gòu)進行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構(gòu)進行評估。第三方評估是一種有效的外部完善機制，可以彌補部分申辦者因能力有限，不能夠準(zhǔn)確、系統(tǒng)評價擬選擇機構(gòu)的不足。第三方評估機構(gòu)對評估結(jié)果負責(zé)。要充分發(fā)揮市場在資源配置中的決定性作用，通過市場化競爭，申辦者可以選擇具備較好基礎(chǔ)、豐富經(jīng)驗和獲得市場廣泛認(rèn)可的第三方。相關(guān)行業(yè)組織可以通過制定自律性的行業(yè)規(guī)則和技術(shù)規(guī)范，完善第三方評估機制。

六. 對符合《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》的品種，以及不適合開展人體內(nèi)研究的品種，企業(yè)可向總局提出豁免申請并說明理由。請問豁免流程具體如何，是否有相關(guān)規(guī)定？

在一致性評價工作中對部分品種豁免人體生物等效性研究，應(yīng)當(dāng)科學(xué)審慎地對待。企業(yè)的相關(guān)豁免要求可按照如下流程提出：

（1）申請人可向總局藥品審評中心提出申請，內(nèi)容包括品種具體情況、豁免人體生物等效性試驗 (以下簡稱 BE) 的科學(xué)性依據(jù)等，向總局藥品審評中心發(fā)公文申請 BE 豁免，總局藥品審評中心將根據(jù)品種的具體情況進行評估后予以答復(fù)。

（2）對于總局已公布的豁免品種，申請人申請一致性評價時可在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的相關(guān)依據(jù)?？偩炙幤穼徳u中心將根據(jù)品種具體情況進行審評。

七.《公告》提到，企業(yè)在報送一致性評價申請時，需由相關(guān)機構(gòu)對其進行復(fù)核檢驗，這里是否可以由第三方機構(gòu)檢驗？在選擇第三方機構(gòu)時有哪些具體標(biāo)準(zhǔn)？如果在審評過程中開展有因核查并抽樣檢驗的，應(yīng)交由哪些機構(gòu)進行檢驗？

企業(yè)提交一致性評價申請時，申報資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗報告。可由申請人自行檢驗或委托法定藥品檢驗機構(gòu)、其他第三方檢驗機構(gòu)進行。對《公告》發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗機構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗機構(gòu)進行檢驗，也可以在其他機構(gòu)開展檢驗。出具檢驗報告的機構(gòu)，應(yīng)通過實驗室資質(zhì)認(rèn)定和國家實驗室認(rèn)可，在組織、管理體系、檢驗?zāi)芰?、人員、環(huán)境和設(shè)施、設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等方面達到藥品檢驗的要求，具有開展藥品檢驗的能力。

藥品審評中心在審評過程中，可以提出對申報品種進行檢驗，由總局審核查驗中心組織抽樣后，交法定藥品檢驗機構(gòu)進行檢驗。對此前公告已指定復(fù)核檢驗機構(gòu)的品種，由指定機構(gòu)進行檢驗；對未指定的，由總局一致性評價辦公室另行指定。

八. 關(guān)于未明確參比制劑的品種，企業(yè)如何解決一致性評價問題，是等待專家咨詢委員會確定后再開展，還是將提出其他解決途徑，以保證企業(yè)在規(guī)定時限內(nèi)完成評價工作？

總局藥品審評中心將盡快組織研究討論未明確參比制劑品種的相關(guān)問題；申請人也可根據(jù)品種情況，按照總局藥品審評中心《關(guān)于進一步加強一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出咨詢，總局藥品審評中心研究后予以回復(fù)。

九. 對通過一致性評價品種，在藥品集中采購等方面建立了哪些鼓勵政策？如何保證這些政策真正落地？預(yù)計將對市場供應(yīng)產(chǎn)生什么影響？

《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8 號）規(guī)定，通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到 3 家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于進一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》（國辦發(fā)〔2017〕13 號）進一步規(guī)定，對通過一致性評價的藥品，及時向社會公布相關(guān)信息，并將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到 3 家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種；未超過 3 家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種。有關(guān)部門將加快按通用名制訂醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，盡快形成有利于通過一致性評價仿制藥使用的激勵機制。后期我局將配合有關(guān)部門做好政策的細化配套。上述將營造扶優(yōu)汰劣的政策環(huán)境，提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中度，引導(dǎo)優(yōu)勢企業(yè)形成規(guī)模效應(yīng)，降低成本，保障市場供應(yīng)，促進企業(yè)形成規(guī)?；?，專業(yè)化的生產(chǎn)格局。

十.《公告》第十六條提到，“通過一致性評價”標(biāo)識是用于通過或視同通過一致性評價藥品的藥品標(biāo)簽、說明書的標(biāo)識。請問企業(yè)是否需要申請藥品說明書變更？

《公告》中提出我局將對通過一致性評價的品種發(fā)布公告。該項工作將與今后 “橙皮書”編寫工作統(tǒng)籌考慮，專門發(fā)布一類公告，明確發(fā)布通過一致性評價的藥品目錄及相關(guān)信息，并以此為基礎(chǔ)不斷完善和發(fā)展，形成中國的“橙皮書”。通過一致性評價的品種，國產(chǎn)藥品報省級食品藥品監(jiān)管部門備案，進口藥品報國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案后可在說明書、標(biāo)簽中使用“通過一致性評價”標(biāo)識。

十一.《公告》是否有對以往發(fā)布的一致性評價相關(guān)文件內(nèi)容有調(diào)整？

本《公告》內(nèi)容主要對一致性評價受理、審評、核查、檢驗等工作程序進行了調(diào)整，并對前期文件部分未明確事宜進行了補充，例如針對《關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等 3 個技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（食品藥品監(jiān)管總局通告 2016 年第 61 號）、《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉有關(guān)事項的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告 2016 年第 106 號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告 2016 年第 105 號）等文件中有關(guān)內(nèi)容根據(jù)前期一致性評價開展情況進行了調(diào)整。

十二. 如 2018 年底前，一些基本藥物口服固體制劑品種無法完成一致性評價，食品藥品監(jiān)管總局有哪些考慮？

企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8 號）的要求，按時完成基本藥物口服固體制劑品種的一致性評價工作?？偩謱^續(xù)加強對企業(yè)的指導(dǎo)，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進度。對于由于通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量少而影響市場供應(yīng)的品種，由總局會同相關(guān)部委發(fā)布清單，鼓勵企業(yè)研發(fā)申報仿制藥，以保障市場供應(yīng)。

十三. 在歐盟、美國或日本上市但未在中國境內(nèi)上市的，經(jīng)臨床研究證實無種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出上市申請；可能存在種族差異的，應(yīng)開展相應(yīng)的臨床試驗。審評通過的視同通過一致性評價。為何考慮種族差異？

已在歐美日上市的仿制藥，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料提出上市申請，證明其質(zhì)量和療效與原研的一致性。但是，由于本品未在國內(nèi)上市，可能存在種族差異，因此，其用法用量是否適用于中國人群，還需要進一步試驗研究。

十四. 對原研地產(chǎn)化品種，總局將出臺何種政策對其進行指導(dǎo)？

《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種申報參比制劑的路徑，總局后續(xù)將發(fā)布細化資料要求。屬于上市后未發(fā)生較大變更的，或上市后發(fā)生較大變更但經(jīng)審評并不影響質(zhì)量和療效的，經(jīng)總局審核和核查可列入?yún)⒈戎苿┠夸?，在參比制劑目錄發(fā)布中統(tǒng)一進行發(fā)布。

屬于上市后發(fā)生重大變更并與原產(chǎn)國相同產(chǎn)品質(zhì)量療效存在差異的，由企業(yè)自行發(fā)布聲明，說明存在的差異及原因，并按照要求開展一致性評價。

十五. 企業(yè)在開展一致性工作遇到問題時，是否有反饋的渠道？

企業(yè)在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關(guān)于進一步加強一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業(yè)提出的問題進行研究。

十六. 《公告》第八條第二款中，正在審評中的按照原化學(xué)藥品注冊分類受理的仿制藥注冊申請，申請人向食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)審評的申請，可通過什么渠道提出申請？

《公告》第八條第二款的情形，申請人可以書面申請的方式向中心提出按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)審評的申請，并按照相關(guān)規(guī)定補交費用。

十七. 隨著 2018 年底的時限臨近，留給企業(yè)的時間并不多?？偩謱⒉扇∧男┐胧﹣硗七M一致性評價工作，如對原研地產(chǎn)化品種有何考慮，如何指導(dǎo)企業(yè)獲取參比制劑，對 BE 豁免如何申請，監(jiān)管部門能否根據(jù)實際情況（例如參比制劑可及性、臨床療效是否明確等指標(biāo)）將藥品分類，分批分期進行一致性評價，對有些特殊品種適當(dāng)延期？

《公告》中已明確原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種申報參比制劑的路徑，后續(xù)將發(fā)布細化資料要求。

為了便于企業(yè)開展研究工作，總局目前已發(fā)布 8 批 610 個品種規(guī)格的參比制劑，包括《289 品種目錄》中的 163 個品種。該目錄中另約有 90 左右品種為改規(guī)格、改劑型、改鹽基的品種，按照改規(guī)格、改劑型、改鹽基仿制藥一致性評價相關(guān)的技術(shù)指南，上述改規(guī)格、改劑型、改鹽基的約 90 左右品種的參比制劑選擇依據(jù)也已明確。至此，已經(jīng)對《289 品種目錄》中大多數(shù)品種的參比制劑選擇給出指導(dǎo)?！豆妗芬环矫鎸⒈戎苿┻x擇順序進一步明確，另一方面明確我局將繼續(xù)對企業(yè)備案的參比制劑進行遴選和確認(rèn)，符合參比制劑要求的發(fā)布參比制劑目錄。關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實性即可。

關(guān)于 BE 豁免，總局藥審中心將在認(rèn)真研究的基礎(chǔ)上分期分批公布 BE 豁免目錄，企業(yè)可向總局藥品審評中心發(fā)公文申請 BE 豁免，也可在申請一致性評價時在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的科學(xué)依據(jù)。

針對生物等效性試驗機構(gòu)資源事宜，我局前期已會同衛(wèi)生計生委確定 619 家臨床試驗機構(gòu)。此外《公告》提出對生物等效性試驗機構(gòu)實行備案制管理。我局正研究制定備案管理相關(guān)的配套規(guī)定。

《公告》整合了受理、審評、核查、檢驗等資源，并將一致性評價審評的主體部門調(diào)整至藥審中心。企業(yè)在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關(guān)于進一步加強一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業(yè)提出的問題進行研究。

十八. 對于企業(yè)普遍放棄評價而市場又需要的品種，仿制需要一定時間，由此可能造成用藥斷檔，可否考慮這些藥品的接續(xù)期問題？

總局在推進一致性評價工作中，將會繼續(xù)加強對企業(yè)的指導(dǎo)，科學(xué)組織審評工作，密切關(guān)注品種進度。對影響市場供應(yīng)、目前無替代的品種，由總局會同相關(guān)部委及時發(fā)布清單，鼓勵企業(yè)研發(fā)申報仿制藥，并加快審評審批，以保障市場供應(yīng)。

總局將根據(jù)一致性評價工作進展，及時發(fā)布相關(guān)配套文件，并做好后續(xù)解讀。