在日前于成都召開的中國國產制藥裝備（無菌藥品）新技術交流會上，“質量源于設計（QbD）”反復被專家提及。目前，如何將QbD理念體現(xiàn)在新版GMP中，如何編制一個符合產品預訂用途的個性化創(chuàng)新設計方案，已經成為我國相當多的藥品生產企業(yè)在實施2010版GMP中面對的首要問題。

為什么URS的編制對新版GMP改造尤為重要？2010版GMP起草小組核心組成員、中國醫(yī)藥設備工程協(xié)會副會長、四川省醫(yī)藥?；焚|量管理協(xié)會會長鐘光德指出，2010版GMP強調企業(yè)應編制針對自身產品的個性化創(chuàng)新設計方案，而發(fā)達國家制藥業(yè)的無數(shù)經驗也證明，一個有效運行的質量管理體系源自構成這個體系的若干基礎要素，同時這些要素的形成則必須建立在科學完備的URS之上。

事實上，受實施1998版GMP傳統(tǒng)操作習慣的影響，一些企業(yè)和設計單位不能進行良好的概念設計和用戶需求（URS）論證，甚至在未確定設備的情況下就做出產品工藝平面布局設計方案，使實施2010版GMP必須具備的基礎因素，在不經意或匆匆忙忙間丟失。鐘光德、鄧海根等2010版GMP起草專家對這種現(xiàn)狀感到痛心，認為制藥企業(yè)應提高對URS編制的認識，為此特別在成都首次召開中國國產制藥裝備（無菌藥品）新技術交流會，與業(yè)界充分探討怎樣才能深入認識2010版GMP的設計理念，以提出較為完善的URS，并確保新版GMP成為我國制藥工業(yè)邁上新臺階的堅實支撐。

最大風險是不知道風險

“URS深刻體現(xiàn)了QbD——質量源于設計，新版GMP的URS編制體現(xiàn)了藥品生產環(huán)節(jié)的前端設計理念，對設計、采購和驗證三個方面起著重要作用。”SFDA高級研修學院客座教授、四川苑東制藥有限公司副總經理兼質量總監(jiān)陳曉詩認為，企業(yè)必須高度重視URS編制，URS是用戶對該設備/系統(tǒng)的具體輸出要求的詳盡描述，是設備/系統(tǒng)的設計依據，決定了設備/系統(tǒng)的性能。而URS是驗證活動的源頭，同時也是性能確認的最終依據。

USR編制如何驗證需要在設計之初即有意識地強化。根據ICH-Q9定義，風險識別是指參照風險問題或問題描述，系統(tǒng)地運用歷史數(shù)據、理論分析、意見及風險溯源等信息，來辨識危險因素。記者調查發(fā)現(xiàn)，目前大多數(shù)制藥企業(yè)仍然將URS編制工作推給設備商，而不是提出自己的要求，甚至找不出生產鏈條上的風險點在哪里。

“今天你風了么？這個風是風險意識的風！”上海東富龍科技股份有限公司技術總監(jiān)鄭金旺向記者表示，作為凍干工藝的國產裝備企業(yè)，他們認為對風險識別應該每時每刻都有意識的關注，因為最大的風險是“我們不知道風險”。

僅以凍干工藝為例，據悉，目前國內存量凍干機在3000臺左右，70%以上不帶在線滅菌SIP，勢必面臨如何解決這一風險以符合新版GMP的標準要求。

據國際制藥工程協(xié)會（ISPE）統(tǒng)計數(shù)據分析，世界各大制藥廠培養(yǎng)基充填試驗結果表明，傳統(tǒng)凍干生產線通過手動進出料的凍干制品的每一個無菌工藝過程所產生的風險比例為無菌灌裝風險占50%，凍干風險占30%，無菌混合、配液風險占10%，設施設備無菌組裝風險占10%。而這些風險的主要來源正是由于手動進出料操作人員所帶來的，穿無菌服的操作者每個人至少產生微生物數(shù)10000cfu/h。

目前，凍干設備集成化越來越多，由于手動操作造成了許多風險和不確定性。對于凍干老車間的改造來說，一定要從具體情況分析，盡量最大化地減少核心區(qū)域操作人員與產品的直接接觸。

“借助于自動化，可以最大限度地降低人員的干預，減少微生物負荷。隔離裝置避免了人對產品的污染和產品對人造成的污染，防止交叉感染?？煽康臒o菌保證是控制凍干生產質量風險的核心。”鄭金旺認為，未來凍干制劑生產操作過程將會更加自動化、隔離化，以減少生產過程中的人工手動操作，從而降低相關風險。

參與了華蘭生物血液制品的新版GMP改造設計的上海新旭發(fā)機械科技有限公司，也曾給華海和海正提供風險控制方案。“風險分析方案和控制能力也是通過新版GMP檢查的關鍵前提。關于風險分析方案，我們給制藥企業(yè)做的僅僅關于洗瓶機的傳感器風險的分析附件就達46頁內容。”公司技術副總張正華認為，新版GMP改造中處處存在風險控制的課題，而前瞻性的預見和控制非常重要。

只有最合適的方案

盡管一些創(chuàng)新領先的制藥裝備企業(yè)已經開始代替制藥企業(yè)編制URS，但業(yè)界專家認為，這并非長久之計，更容易為將來GMP升級改造留下遺憾。

“2010版GMP最實質的內容就是從自身產品出發(fā)，編制個性化開發(fā)的URS，但是目前大多數(shù)裝備企業(yè)能夠提供的多為模式化通用方案，而并不完全是2010版GMP所要求的具有整體設計與內在邏輯聯(lián)系的工藝集成。而且只有模塊化是不能有效控制整體風險的，這種方案肯定會受到質疑。”鐘光德提醒，URS不應只考慮一種方案，沒有最好的方案，只有最適合的方案。一份編寫良好的URS，不僅考慮工藝要求，而且必須考慮與GMP的符合性以及驗證要求。

關于模塊化的合理布局，鐘光德有自己的想法，他特別提出幾個值得注意的地方：一是選用供應商推薦的一些新功能時，應考慮這些功能是否可驗證；同時應尋求相應的國際同類技術標準，并最好有FDA、EU、ICH或PIC/S的官方認定。二是需要關注輔助設備的性能。三是應盡早提出說明書、圖紙、主要部件規(guī)格資料以及維護計劃的要求，以方便供應商有收集資料的充分時間。四是如果后續(xù)的驗證要求對供應商進行審計，那么也應當在URS中提出審計范圍和審計要求，以方便相應人員安排溝通交流計劃。

據悉，目前專家們已經發(fā)現(xiàn)企業(yè)對編制URS所產生的彷徨情緒，而這也是由于在1998版GMP實施過程中沒有對URS編制引起重視，因此目前企業(yè)普遍無法自行完成編制工作。什么才是符合2010版的URS編制？怎樣良好充分地體現(xiàn)制藥企業(yè)的專有定制URS理念？URS關注的維度與驗證重點是什么？

作為中國國產制藥裝備（無菌藥品）新技術交流會的倡導人，鐘光德認為，一個充分的交流氛圍對業(yè)界早日完成新版GMP改造尤為重要，“我們現(xiàn)在談無菌藥品的URS，今后還要談中藥的、談其他別的產品的URS編制，充分的交流與溝通，可以在裝備企業(yè)，把創(chuàng)新工藝和理念推介給制藥企業(yè)的同時，也讓制藥企業(yè)有意識地認識所掌握的選擇權和話語權，而URS編制正是應該由制藥企業(yè)掌握的一個重要話語權。”

據悉，國家食品藥品監(jiān)督管理局正著手對藥企進行實施新GMP情況的摸底調查，或將推出GMP認證系列的URS指南。中國醫(yī)藥設備工程協(xié)會副會長兼秘書長顧維軍向本報記者透露，針對企業(yè)要求不一，設計單位無法下手等核心問題，國家食品藥品監(jiān)管局GMP認證中心擬建立中國URS體系，而相關協(xié)會通過6個月的調查研究，會先公布在認證中心的網站上，今后也會針對不同品種生產線的2010版GMP改造標準，推出認證系列的URS指南，以供企業(yè)和監(jiān)管者參考。